Ключерева С.В.1, Леденцова С.С.2, Радченко В.Г.3, Селиверстов П.В.3,4
1ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ
2СПб ГБУЗ «Городская поликлиника №76», МЗ РФ
3ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ
4ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ
1Ключерева Светлана Викторовна, д.м.н., профессор кафедры дерматовенерологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ. Адрес: 191015 г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, дом 41. Е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: 0000-0003-0801-6181.
2Леденцова Светлана Сергеевна, врач дерматолог, Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника № 76», 194021, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Хлопина, д. 11, к. 1. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9897-5989.
3Радченко Валерий Григорьевич, д.м.н., профессор 2 кафедры (терапии усовершенствования врачей), ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ. Адрес: 194044. г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6. Е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: 0000-0002-2964-9167.
3,4Селиверстов Павел Васильевич, к.м.н., доцент 2 кафедры (терапии усовершенствования врачей), ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ. Адрес: 194044. г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6. Старший научный сотрудник НИГ эпигенети-ки и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Адрес: 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. Е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: iD 0000-0001-5623-4226.
Резюме. Одним из самых часто встречаемых заболеваний кожи является акне. Современные схемы лечения этого заболевания, помимо прочего, включают назначение антибиотиков курсом до 8 недель. Известно, что назначение антибиотиков, влечет за собой развитие нарушения кишечного микробиоценоза. Подобные симптом способен отягощать течение основного заболевания. Более того, еще в 30 годы прошлого столетия впервые были сформулированы гастроэнтерологические механизмы связи между состоянием кишечника и кожными заболеваниями. Также было предложено использовать пробиотические культуры для лечения акне. В последние годы, аспекты теории «кишечник-мозг-кожа» были дополнительно подтверждены современными научными исследованиями. Так, стало очевидно, что микрофлора кишечника и пероральные пробиотики могут быть связаны с кожей и, в частности, с тяжестью течения акне, благодаря их способности влиять на системное воспаление, окислительный стресс, контроль гликемии, содержание липидов в тканях и др. В нашей работе показана эффективность назначения пробиотика в лечении акне средней тяжести у пациентов принимающих доксициклин.
Ключевые слова. Акне, пробиотик, доксициклин, нарушение кишечного микробиоценоза.
The use of probiotics in the complex treatment of patients with moderate acne
1Klyuchareva S.V., 2Ledentsova S.S., 3Radchenko V.G., 3,4Seliverstov P.V.
1Klyuchareva Svetlana, Doctor of Medical Sciences, Professor Department of dermatology North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 191015, Russia, Saint-Petersburg, Kirochnay street, 41. Е-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: 0000-0003-0801-6181.
2Ledentsova Svetlana, Dermatologist, St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution «City Polyclinic No. 76», 194021, Russian Federation, St. Petersburg, Khlopina St., 11. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9897-5989.
3Radchenko Valery - Doctor of Medical Sciences, Professor 2nd Department (of Therapy for Advanced Training) of Physicians Military Medical Academy named after S.M. Kirov MO RF St. Petersburg, 194175 Akademika Lebedeva St., 6. E-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: 0000-0002-2964-9167.
3,4Seliverstov Pavel – Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, 2nd Department (of Therapy for Advanced Training) of Physicians Military Medical Academy named after S.M. Kirov MO RF St. Petersburg, 194175 Akademika Lebedeva St., 6. E-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.. ORCID: 0000-0001-5623-4226.
Resume. One of the most common skin diseases is acne. Modern treatment regimens for this disease, among other things, include the appointment of antibiotics for up to 8 weeks. It is known that the appointment of antibiotics entails the development of intestinal microbiocenosis disorders. Such a symptom can aggravate the course of the underlying disease. Moreover, in the 30s of the last century, gastroenterological mechanisms of the relationship between the state of the intestine and skin diseases were formulated for the first time. It has also been suggested to use probiotic cultures for acne treatment. In recent years, aspects of the gut-brain-skin theory have been further confirmed by modern scientific research. Thus, it became obvious that the intestinal microflora and oral probiotics can be associated with the skin and, in particular, with the severity of acne, due to their ability to influence systemic inflammation, oxidative stress, glycemic control, lipid content in tissues, etc. Our work shows the effectiveness of prescribing a probiotic in the treatment of moderate acne in patients taking doxycycline.
Keywords. Acne, probiotic, doxycycline, violation of intestinal microbiocenosis.
Вступление. Акне - распространённое заболевание в развитых странах, частота которого за последние полвека значительно увеличилась [1]. Ещё в 1930 г. дерматологи Джон Х. Стоукс (J. Stokes) и Дональд М. Пиллсбери (D. Pillsbury) в своей статье «The effect on the skin of emotional and nervous states: theoretical and practical consideration of a gastrointestinal mechanism» впервые сформулировали гастроэнтерологический механизм связи между эмоциональными и нервными состояниями (беспокойством, депрессией), а также кожными заболеваниями, такими как акне, и обозначили его как gut–brain–skin axis (ось «кишечник–мозг–кожа») [2]. Они также были одними из первых, кто предложил использовать пробиотические культуры Lactobacillus acidophilus для лечения акне. В последние годы, аспекты этой теории «кишечник-мозг-кожа» были дополнительно подтверждены современными научными исследованиями. Очевидно, что микрофлора кишечника и пероральные пробиотики могут быть связаны с кожей и, в частности, с тяжестью течения акне, благодаря их способности влиять на системное воспаление, окислительный стресс, контроль гликемии, содержание липидов в тканях и даже настроение. Эта взаимосвязь между микробиотой кишечника и кожей в настоящее время является предметом пристального внимания дерматологической аудитории [3].
При анализе публикаций последних лет обнаруживаются многочисленные факты, так или иначе свидетельствующие о подтверждении гипотезы «кишечник–мозг–кожа» и являющиеся основанием для предположительной коморбидности акне и нарушений кишечной микробиоты [2, 4-11].
Обращает на себя внимание, что в современных обзорах, посвящённых лечению акне и других воспалительных заболеваниях кожи отмечаются перспективность и безопасность применения препаратов, влияющих на кишечный микробиоценоз, но отсутствуют конкретные рекомендации, для которых, по мнению авторов, необходимо проведение масштабных исследований. При этом в федеральных и европейских клинических рекомендациях нет указания на связь акне с патологией кишечника. Более того, приём врача-гастроэнтеролога, в отличие от эндокринолога и акушера-гинеколога, не входит в стандарт медицинской помощи больным с акне [12-25].
На сегодняшний день нарушение кишечного микробиоценоза рассматривается как состояние, характеризующееся изменением равновесия кишечной микрофлоры, которая в норме заселяет нестерильные полости и кожные покровы, а также возникновением качественного и количественного ее состава.
Для стабилизации нормальной микрофлоры применяются различные препараты, которые принято подразделять на про-, пре-, сим-, син- и метабиотики. К пробиотикам относят живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма через оптимизацию его микроэкологического статуса. Клинические эффекты пробиотиков хорошо известны, среди них: селективная стимуляция иммунной системы; воздействие на ключевое звено патогенеза заболевания (токсины, адгезию, инвазию, транслокацию); влияние на отдельный механизм действия основного лекарственного препарата (улучшение антимикробного эффекта действия антибиотиков); дополнение эффектов основного препарата (гиполипидемические средства, антигистаминных препаратов, регуляторов моторики и др.); «переключение» ответа макроорганизма на воздействие патогенетического фактора (например, при иммуносупрессии, воспалительных заболеваниях кишечника); профилактика реинфекции [26, 27].
Пребиотики – это препараты или биологические активные добавки немикробного происхождения, неперевариваемые в кишечнике, способные оказывать позитивный эффект на организм через стимуляцию роста и/или метаболической активности нормальной микрофлоры кишечника. Известно, что пребиотическим эффектом обладают: олигосахариды; моносахариды; дисахариды; полисахариды; пептиды; ферменты; аминокислоты; антиоксиданты; ненасыщенные жирные кислоты и органические кислоты; растительные и микробные экстракты и пр. [27].
Метабиотики, группа «биотиков» появившееся относительно недавно, её основу составляют структурные компоненты пробиотических микроорганизмов, и/или их метаболиты, и/или сигнальные молекулы с известной химической структурой, которые способны оптимизировать физиологические функции, метаболические, эпигенетические, информационные, регуляторные, транспортные, иммунные, нейрогормональные, и/или поведенческие реакции, связанные с деятельностью (индигенной) микробиоты организма-хозяина [28].
Если вопрос о назначении «биотиков» для гастроэнтерологов и терапевтов на сегодняшний день практически решен, то для дерматологического сообщества, он остается открытым. Так, например, в Маастрихтском консенсусе V [31], регламентирующем проведение антихеликобактерной терапии, отмечено, что некоторые пробиотики, в том числе разные штаммы рода Lactobacillus, штаммы Bifidobacterium и Saccharomyces boulardii, могут быть эффективны в снижении частоты побочных эффектов, связанных с эрадикационной терапией Helicobacter pylori. В современные стандарты лечения средней степени тяжести акне входит наружная терапия в виде сочетания Адапалена с Бензоил пероксидом и системная терапия в виде антибиотиков и ретиноидов. При этом проводимая с использованием системных антибиотиков терапия длительная - до 8 недель, что отрицательно влияет на состояние микрофлоры кишечника [29, 30]. Таким образом, пациент с акне, получающий системную антибактериальную терапию, входит в группу риска по развитию нарушения микробиоценоза кишечника. Соответственно, дерматолог, назначая эту терапию, для повышения ее эффективности и безопасности может назначать препараты, способствующие сохранению и нормализации кишечного микробиоценоза, однако в реальной клинической практике этого не происходит. Системные пробиотики на сегодняшний день не рассматриваются в качестве потенциальных терапевтических направлений в терапии акне, в отличие от топических пробиотиков [32, 33]. Вместе с тем в ряде исследований отмечается, что они могут оказывать синергетический противовоспалительный эффект при одновременном приеме с системными антибиотиками, а также снижают их потенциальные побочные эффекты [15, 34].
Таким образом, разработка и внедрение в практику новых схем лечения акне в комбинации с пре-, про- и метабиотиками, в свете вышеизложенных современных данных, представляется актуальной задачей.
Целью нашего исследование было изучение влияния препарата «Флористин лакто» на микробиоту кишечника и эффективность терапии акне средней степени тяжести. «Флористин лакто» препарат являющийся пробиотиком в комбинации с метабиотиком, представляет собой жидкую культуру активных молочнокислых ацидофильных палочек фармакопейного штамма ЕР 317/402 «Наринэ» в количестве не менее 1 млрд. в 1 мл и ее производные: витамины, микроэлементы, аминокислоты, в том числе незаменимые, органические кислоты, антимикробные вещества натурального происхождения.
Материалы и методы. Исследование проводилось с 2020 по 2022 гг. в СПбГБУЗ «Поликлиника № 76» г. Санкт-Петербурга. В исследовании приняли участие 108 пациентов с акне средней степени тяжести. Они были рандомизированы на две группы: 1-я группа, получавшая только стандартную терапию акне, в виде антибиотика - доксициклина внутрь в сочетании с адапаленом и бензоил пероксидом наружно; 2-я группа, получавшая эту же схему лечения совместно с препаратом «Флористин лакто». Пациенты находились под наблюдением в течение 4 недели. Все больные получали адъювантную местную терапию. Всем пациентам было проведено клинико-лабораторное исследование в виде: клинического анализа крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, скорость оседания эритроцитов (СОЭ)), биохимического анализа крови (Аланинаминотрансфераза (АЛТ), Аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочной фосфатазы, билирубина общего, глюкозы, креатинина), липидограммы (общий холестерол (ХС), триглицериды (ТГ), холестерол – липопротеины высокой плотности (ЛПВП), холестерол – липопротеины низкой плотности (ЛПНП), холестерол – липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА)), бактериологического анализа кала показатели согласно «КолоноФлор 8» [35]. Бактериологическое исследование кала на дисбиоз проводилось у пациентов с целью выявления качественных и количественных нарушений состава микрофлоры кишечника, а также патогенной флоры. Для оценки степени дисбиоза нами использовался отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» [36]. Состояние кожи оценивалось в соответствии с Acne Dermatology Index American Academy of Dermatology (ADI) [37]. Кроме того, все пациенты тестировались на предмет нарушения качества жизни с помощью опросника SF-36 «Health Status Survey» [38]. Медицинские осмотры, биохимический анализ крови и бактериологический анализ кала проводились в каждой группе до лечения и после лечения.
Критерии включения данного исследования: жители Санкт-Петербурга, возраст от 18 лет и старше, имеющие акне средней степени тяжести, с преобладанием пустул на коже; с отказом от приема системных ретиноидов или имеющих негативный опыт их применения в прошлом, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования: острые формы и обострение сопутствующих хронических заболеваний, сахарный диабет, заболевание щитовидной железы в стадии декомпенсации, онкологические заболевания, беременность, лактация, сведения о непереносимости хотя бы одного из компонентов предполагаемой терапии, использование косметических процедур в течение срока наблюдения, приём гормональных контрацептивов с антиандрогенами – дроспиренон, ципротерона ацетат (для женщин), приём анаболических стероидов в течение всего срока наблюдения (для мужчин).
Результаты. В исследование приняли участие 108 пациентов страдающие акне средней степени тяжести, из них 41 мужчина (38,0%) и 67 женщин (62,0%), пациенты были сопоставимы по возрасту. Медиана возраста больных 20,0 (19,0-22,0) лет (у мужчин медианный возраст 20,0 (19,0-22,0) лет, у женщин 20,0 (19,0-23,0) лет, р = 0,748). Обследуемые больные при сборе анамнеза подтвердили наследственный фактор: наличие у ближайших родственников акне у 76 из 108 (70,4%).
Пациенты были распределены на две группы методом простой рандомизации:
1 группа: приём антибиотика (доксициклин 100 мг в сутки – 4 недели), было включено 54 пациентов в возрасте от 18 до 25 лет, медиана возраста 21,0 (19,0-23,0) лет, из них 21 мужчина (38,9%) и 33 женщины (61,1%).
2 группа: приём антибиотика + препарат «Флористин лакто» (доксициклин 100 мг в сутки + «Флористин лакто»» – 4 недели), было включено 54 пациентов в возрасте от 18 до 26 лет, медиана возраста 20,0 (19,0-22,0) лет, из них 20 мужчин (37,0%) и 34 женщина (63,0%).
На начало исследования основные показатели клинического и биохимического анализа крови у всех пациентов оказались в пределах нормальных значений.
Бактериологическое исследование кала на дисбиоз выявило, что у большинства пациентов, у 84 из 108 (77,8%) исходно наблюдались изменения кишечного микробиоценоза: дисбиоз 1 степени у 60 из 108 пациентов (55,6%), дисбиоз 2 степени – 21 (19,4%), дисбиоз 3 степени – 3 (2,8%), признаки дисбиоза отсутствовали у 24 из 108 пациентов (22,2%) (рис. 1).