Клинико-лабораторная характеристика персистирующих форм герпесвирусной инфекции у детей.

Ф.Н. Рябчук, кандидат медицинских наук, доцент

З.И. Пирогова, кандидат медицинских наук, доцент

Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова г.Санкт-Петербург

Ключевые слова: иерсиниоз, рецидивы инфекции, ассоциации с Нр, герпесвирусами, диагностика, лечение.

Иерсиниоз (псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз) широко распространен во многих регионах России. Клинические проявления заболевания, вызванного иерсиниями, разнообразны и зависят от массивности инфицирования пациента, возраста ребёнка, состояния его реактивности, а также от отягощённости фоновыми заболеваниями детей к моменту инфицирования иерсиниями. (10)

Ключевые слова: вирусы герпеса 1, 2. цитомегаловирусы, вирус Эпштейна-Барр, персистенция, диагностика, дети.

Герпесвирусные инфекции (от греч. Herpes – ползучий) – группа инфекционных заболеваний, вызываемых представителями семейства герпесвирусов (Herpesviridae). Антигенных серотипов, выделенных от человека, восемь: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы – опоясывающего герпеса или вирус герпеса человека 3-го типа, вирус герпеса человека 4-го типа – вирус Эпштейна-Барр – вызывает инфекционный мононуклеоз; вирус герпеса человека 5-го типа – цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го, 7-го типов – вызывают внезапную экзантему и синдром хронической усталости, вирус герпеса человека 8-го типа ассоциирован с саркомой Капоши (1). Все герпесвирусы являются ДНК-содержащими и сходны по морфологии, типу нуклеиновой кислоты, способу репродукции в ядрах инфицированных клеток.

В РФ сохраняется высокий уровень детской инфекционной заболеваемости (2). Отмечается возрастание роли инфекций, вызванных вирусами цитомегалии, Эпштейна-Барр, герпеса 1, 2-го, герпеса 6-го и 8-го типов. Среди детской популяции герпетическая инфекция широко распространена. Так, 70-90% детей 3-летнего возраста имеют достаточно высокий титр вируснейтрализующих антител к вирусу простого герпеса 1-го типа (3). Эти инфекции у детей часто принимают хроническое течение вследствие персистенции возбудителя и формирования необратимых изменений в органах и системах.

За последние 5 лет увеличилось число детей в возрасте до 1 года, умерших от генерализованных вирусных инфекций (4). Велика роль герпесвирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании перинатальной патологии и младенческой смертности. Риск развития внутриутробной инфекции зависит от характера взаимоотношений между организмом беременной женщины и микроорганизмом (первичное заражение во время беременности или реактивация ранее приобретённой инфекции).

Проблема врождённой инфекционной патологии является приоритетной для России (5).

Иммуногенез герпесвирусной инфекции. Длительное нахождение герпесвируса в организме человека становится возможным благодаря сложной стратегии противоборства и ускользания от иммунной системы хозяина. В достижении этого состояния можно выделить три пути стратегии возбудителя:

- «тайное присутствие», позволяющее длительно находиться нераспознанным иммунной системой, локализуясь в латентном состоянии в таких местах как нейроны (вирус простого герпеса), лимфоидные клетки (вирус Эпштейна-Барр) и гемопоэтические клетки (цитомегаловирус);

- «эксплуатацию», то есть использование иммунитета в своих интересах;

- «саботаж» - повреждение механизмов иммунной защиты (6).

Именно стратегия «саботажа», как считают, лежит в основе индуцированной вирусом иммуносупрессии, препятствующей полному удалению патогена и, как следствие, поддерживающей хроническое течение инфекции.

Вирус простого герпеса. В инфицированных клетках вирус простого герпеса образует внутриядерные включения и гигантские клетки, оказывает выраженное цитопатическое действие, проявляющееся округлением и образованием многоядерных клеток. Вирус является слабым индуктором интерферона, в связи с чем инактивация вирусной ДНК внутри клеток не наступает и он сохраняется внутри клеток длительное время, периодически вызывая рецидивы заболевания.

Цитомегаловирусы (ЦМВ). Сущность проблемы ЦМВ-инфекции в том, что последняя относится к так называемым оппортунистическим инфекциям, клинические проявления которых возможно в условиях первичного или вторичного иммунодефицита.

ЦМВ поражает разнообразные клетки, чаще всего – лейкоциты (лимфоциты, моноциты), эпителиальные клетки (дыхательных путей, слюнных желез, почек). С клеток крови ЦМВ с большим постоянством переходит на эндотелий, тропизм к которому у него весьма выражен. Повреждённые эндотелиальные клетки постоянно обнаруживаются в токе крови при активной / реактивированной ЦМВ инфекции. Повреждение эндотелия сосудов имеет собственное патогенетическое значение в формировании органных поражений, так как вызывает ишемию или кровоизлияния в различные ткани. (6)

В раннем неонатальном периоде (0-7 дней) у детей с ЦМВ инфекцией наблюдались симптомы интоксикации, серый колорит кожи, выраженная мышечная гипотония, большая первоначальная потеря массы тела, синдром рвоты или срыгиваний, признаки угнетения ЦНС. В позднем неонатальном периоде (от 7 дней до 1 мес.) анализ клинических проявлений острой ЦМВ инфекции выявляет поражение многих органов и систем. Так, у всех детей обнаруживаются гипоксически-ишемическая энцефалопатия с трансформацией синдрома угнетения в синдром гипервозбудимости, проявления анемии, патологическая гипербилирубинемия, увеличение печени и селезенки.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) относится к семейству β-герпесвирусов. Вирусный геном заключён в нуклеокапсид, который покрыт гликопротеидным тегументом gp350, являющимся фактором рецепторного взаимодействия (7). Проникновение вируса в В-лифоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21-рецептор к C3d-компоненту комплемента. Эпштейн-Барр вирусная инфекция широко распространена среди людей, причём первичное инфицирование, как правило, происходит в антенатальном или детском возрасте, но манифестация Эпштейн-Барр вирусной инфекции в виде отчётливых клинических проявлений инфекционного мононуклеоза в большинстве случаев происходит в школьном возрасте при различного рода иммунопатологических реакциях. Манифестация инфекции в виде инфекционного мононуклеоза может осложняться поражением печени, слизистой оболочки желудка, ткани почек, лимфоидного аппарата.

Особый характер взаимодействия микро- и макроорганизма при хронических персистирующих инфекциях обусловливают трудности лабораторной диагностики. Обнаружение возбудителя не может быть единственным критерием подтверждения диагноза. Необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных для постановки диагноза.

Цель исследования. Определить клинические особенности течения персистирующих герпесвирусных инфекций у детей и оценить значимость комплекса лабораторных исследований, в том числе показателей общей иммунологической реактивности у больных при персистирующем у них инфекционном процессе.

Материал и методы исследований. Под наблюдением находилось 63 пациента в возрасте от 1 месяца до 7 лет, из них детей до 1 года было 25, от 1 года до 3 лет – 22 и старше 3 лет – 15 больных. Среди обследованных детей преобладали пациенты первых двух лет жизни – 47 детей (74,6%) и старше 2 лет было 15 больных (25,4%).

В комплекс исследований наблюдаемых детей были включены традиционные методы обследования – клинические анализы крови, мочи, копрограммы, УЗИ мозга, УЗИ внутренних органов, биохимические печёночные и почечные тесты (по показаниям), микробиологический анализ кала на дисбактериоз кишечника, бактериологические посевы на острую патогенную кишечную инфекцию, ИФА на ротавирусы, ИФА на внутриутробные инфекции: герпесвирусы, цитомегаловирусы, вирус Эпштейна-Барр, хламидии, микоплазмы. Определение специфических антител классов IgM и IgG в сыворотке крови к герпесвирусам проводили непрямым твердофазным иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Вектор-Бест», г. Новосибирск. Использовался молекулярно-биологический метод определения герпесвирусов (ПЦР) с помощью набора реагентов производства «АмплиСенс» (ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ). В качестве материала использовали биосубстраты: периферическая кровь, моча, секрет из зева, слюна, отделяемое из глаз, вульвы. Оценивались показатели общей иммунологической реактивности: коэффициент фагоцитарной защиты (КФЗ), иммунный лимфомоноцитарный потенциал (ИЛМП) и лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ).

Результаты. В клинической диагностике персистирующих инфекций у детей следует отводить первостепенное значение неблагополучию акушерского анамнеза матерей больных детей (таблица 1).

Таблица 1.

Спектр акушерско-гинекологической и соматической патологии

матерей обследованных детей.

Патологические состояния	Число матерей
Патологические состояния	N	%
1. Осложнения беременности и родов
- гестозы	31	49,2
- угроза выкидыша	22	36,5
- рождение недоношенным	15	23,8
- состояние гипоксии в родах	32	50,7
- многоводие	13	20,6
- преждевременная отслойка плаценты	8	12,5
- кесарево сечение	12	19,0
- обвитие пуповины	5	8
2. Соматические заболевания
- хронический пиелонефрит	8	12,5
- анемия	8	12,5
- кольпит	9	14,4
- хронический бронхит	5	8
- аутоиммунный тиреоидит	2	3,2

Беременность и роды были осложнёнными у большинства матерей наблюдаемых детей, чаще всего у них отмечались гестозы и угроза выкидыша, рождение недоношенных, в родах гипоксия плода, преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение и др. У 32 женщин из 63 (50,7%) были различные соматические заболевания (хронический пиелонефрит, кольпит, анемия, аутоиммунный тиреоидит и др.). При обследовании беременных женщин было выявлено как моноинфицирование (у 30 из 63 – 47,6%), так и сочетания инфекций (у 16 из 63 – 25,4%). Наиболее часто обнаруживались герпесвирусы и цитомегаловирусы (суммарно у 27 женщин из 63 – 43%) и реже другие возбудители – хламидии, микоплазмы (у 11 беременных – 17,4%). (Таблица 2). Высокая частота выше указанных осложнений свидетельствует о несомненной роли инфекции как отягощающего фактора в течение гестационного периода и родов.

Таблица 2.

Спектр инфекционной патологии у матерей обследованных детей.

Инфекции матери во время беременности	Число матерей
Инфекции матери во время беременности	N	%
1. Моноинфекции
- генитальный герпес	8	12,7
- цитомегалия	6	9,5
- хламидиоз	5	8
- кандидоз	5	8
- микоплазмоз	3	4,7
- гепатит В и С	3	4,7
2. Микст-инфекции
- герпес + хламидиоз	8	12,7
- цитомегаловирус + хламидиоз	5	8
- микоплазмоз + хламидиоз	3	4,7

Заподозрить внутриутробную или персистирующую инфекцию у детей можно было по высокой степени поражения у детей различных органов и систем: ЦНС (71,4%), органов дыхания (88,8%), желудочно-кишечного тракта (95,2%), поражение глаз (31,7%), лимфатического аппарата (15,9%). (Таблица 3).

Таблица 3.

Перенесенные заболевания у детей с внутриутробным инфицированием и последующей

персистенцией возбудителей, n=63.

Заболевания	Число детей
Заболевания	N	%
Неонатальные поражения ЦНС	45	71,4
Длительная желтуха новорожденных	17	27,0
Частые ОРЗ в первые 3 месяца жизни	20	31,7
Назофарингит	13	20,6
Острый трахеобронхит	11	17,4
Острая пневмония	12	19,0
Острый энтероколит	60	95,2
Лимфаденопатия	10	15,9
Дисбактериоз кишечника	60	95,2
Затяжной конъюнктивит	20	31,7

В процессе наблюдения за детьми в недалёком прошлом все дети обследовались на состояние микробиоценоза кишечника (Таблица 4).

Таблица 4.

Показатели микробиоты кишечника у наблюдаемых детей, n=63.

Микробиота кишечника	Число матерей
Микробиота кишечника	N	%
Снижение бифидофлоры < 10⁶КОЕ/г	48	76,2
Снижение лактофлоры < 10⁵КОЕ/г	52	82,5
Снижение e.coli < 10⁶КОЕ/г	58	92,0
Повышение e.coli > 10⁸КОЕ/г	5	8,0
Повышение УПФ, в том числе:
- золотистого стафилококка	52	82,5
- гемолитических e.coli	17	27,0
- клебсиеллы	38	60,3
- лактозонегативные e.coli	28	44,4
- Candida alb.	12	19,0
- ассоциации микробов	40	63,4

У всех детей обнаруживались нарушения как в основных компонентах биоценоза, так и в составе условно-патогенной флоры. Следует отметить, что у всех пациентов проводилась коррекция микробиоценоза повторными курсами пре- и пробиотиков, однако восстановления микрофлоры до нормобиоценоза не наблюдалось ни у одного пациента. Следовательно, без выявления и адекватного лечения основного заболевания не удаётся курировать дисбиотические нарушения в организме ребёнка.

Закономерен вопрос о правильности выбора комплекса диагностики внутриутробной и персистирующей инфекции у детей. В зависимости от возраста пользуются разными методами диагностики. Важное значение отводится сбору семейного анамнеза. Диагностика внутриутробных инфекций у детей должна опираться на клинические проявления, как общего характера, так и на типоспецифические её признаки, а также основываться на анализе комплекса лабораторных методов обследования (8).

При оценке клинических анализов крови у наблюдаемых детей обращало на себя внимание значительные отклонения в различных показателях гемограммы: выраженная анемизация (у 31,7% пациентов), нейтропения (у 19%), лимфоцитоз (у 27%), лейкопения с лимфоцитопенией (36,5%), ускорение СОЭ (у 27%), что в совокупности свидетельствовало о наличии воспалительного процесса в организме с выраженным снижением иммунореактивности у детей.

При скрининговом серологическом обследовании методом ИФА на внутриутробные инфекции у детей наиболее часто выявлялись положительные титры типоспецифических антител класса IgM и/или IgG к герпесвирусам. Диагностические титры антител класса IgM и IgG определялись к ЦМВ (у 9 детей), к HV_{1, 2}-го типа (у 9 детей). Антитела к антигенам ВЭБ обнаруживались у 20 детей, из них у 10 детей были антитела класса IgG к раннему антигену ВЭБ и антитела класса IgM к капсидному антигену ВЭБ, что свидетельствовало об активной фазе ВЭБ-инфекции. Остальные 10 пациентов имели антитела класса IgG к нуклеарному (ядерному) антигену ВЭБ, что расценивалось как поздняя стадия инфекции.

У детей при персистирующем течении с реактивацией инфекции, которое чаще возникало после провоцирующих воздействий (ротавирусные диареи, ОРВИ, профилактические прививки) ПЦР-тесты при исследовании биосубстратов: кровь, осадок мочи, секрет из зева давали положительные результаты с последующим нарастанием титра типоспецифических антител по данным ИФА.

Совокупность проведённых исследований позволила выделить у обследованных больных следующие формы инфекций: моноинфекции были у 21 пациента – 31,8% (ЦМВ – у 5 детей, HV_{1, 2}-го типа – у 6 детей и ВЭБ – у 10), у 42 детей из 63 (68,2%) обнаруживались микст-инфекции. У 23 детей была ассоциация ЦМВ с герпесвирусами (у 9 детей с HV_{1, 2}-го типа, у 3 детей – с HV 6-го типа и у 11 детей – с Candida alb. и хламидиями). Микст-формы герпеса 1, 2-го типа были выявлены у 9 больных, у них были ассоциации с микоплазмами и хламидиями. Ассоциации ВЭБ были обнаружены у 10 детей (5 больных имели ассоциацию с ЦМВ, 3 пациента – с HV 6-го типа и 2 больных – с иерсинией pseudotuberculosis).

Из 63 больных у 21 (33,3%) с моноинфекцией течение заболевания расценивалось как латентное (с ЦМВ-инфекцией у 5 и HV_{1, 2}-го типа у 6) и как персистирующее (у 10 детей с ВЭБ инфекцией). У 14 детей из 42 с микст-инфицированием (у 1/3) было персистирующее течение инфекционного процесса (у 3 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV-6-го типа и у 11 детей с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с Candida alb. и хламидиями). У 28 детей из 43 (у 2/3) наблюдалось персистирующее течение с реактивацией инфекции (у 9 детей с с ЦМВ-инфекцией в ассоциации с HV_{1, 2}-го типа; у 9 детей с HV_{1, 2}-го типа в ассоциации с хламидиями или микоплазмами и у 10 детей с ВЭБ инфекцией в ассоциации с ЦМВ, HV 6-го типа и ВЭБ в ассоциации с иерсинией pseudotuberculosis).

Оценка иммунологической реактивности у детей с хроническим, персистирующим течением представлена в таблице 5.

Таблица 5.

Сопоставление показателей иммунологической реактивности у детей

с моно- и микст-инфицированием, n=63

Показатели	Моноинфекция		Микст-формы		Контроль
Показатели	M ± m	P	M ± m	P	M ± m	P
КФЗ усл. ед.	0,634 ± 0,05	Р_1-2 > 0,05	0,540 ± 0,03	Р_2-3 > 0,001	0,946 ± 0,03	Р_1-₃ < 0,001
ИЛМП усл. ед.	1,004 ± 0,02	Р_1-2 > 0,05	1,070 ± 0,05	Р₂_-₃ > 0,001	0,827 ± 0,04	Р_1-₃ < 0,001
ЛИИ усл. ед.	0,45 ± 0,01	Р_1-2 < 0,01	0,90 ± 0,015	Р₂_-₃ < 0,001	0,35 ± 0,06	Р_1-2 > 0,05

Коэффициент фагоцитарной защиты у детей с моноинфицированием и микст-формами герпесвирусной инфекции оказался достоверно сниженным по сравнению со средневозрастной нормой для здоровых детей (0,634 ± 0,05 усл.ед. и 0,540 ± 0,03 усл.ед. соответственно при норме 0,946 ± 0,03, Р_1-2 и Р_2-3 < 0,001 и < 0,001 соответственно). При микст-инфицировании герпесвирусами КФЗ имел более низкие значения по сравнению с таковым у детей с моноинфекцией, однако разница недостоверна (Р_1-2 > 0,05). Недостаточность защиты клеточно-фагоцитарного звена иммунитета играет важную роль в патогенезе герпесвирусных инфекций, что должно учитываться в лечении этих заболеваний.

Отклонение величины показателя ИЛМП имело противоположную направленность, она оказывалась достоверно повышенной как при моноинфекции, так и при микст-формах герпесвирусных инфекций по сравнению с контролем (Р_1-3 и Р_2-3 < 0,001 и < 0,001 соответственно). Величины показателя ИЛМП у детей с микст-инфицированием была большей по сравнению с таковой при моноинфекции, однако разница недостоверна Р_1-2 > 0,05. Увеличение показателя ИЛМП у детей с герпесвирусной инфекцией ещё раз подтверждает лимфотропность вирусных антигенов.

Лейкоцитарный индекс интоксикации оказался достоверно повышенным у больных с микст-формами герпесвирусной инфекции по сравнению со средневозрастной нормой в контроле (Р_2-3 < 0,001). Средние значения ЛИИ у детей с моноинфекцией достоверно не отличались от норматива (Р_1-3 > 0,05), они имели лишь тенденцию к повышению. Однако, при оценке индивидуальных показателей ЛИИ у детей с моноинфицированием герпесвирусами выявились существенные особенности. У 13 детей из 21 (61,9%) ЛИИ был ниже возрастной нормы, что отражало фазу положительной анергии к совершенно определённому антигену. Это свидетельствует, что организм защищён сейчас только от специфических антигенов, однако он остаётся уязвимым в отношении других патогенов, то есть низкий индекс интоксикации отнюдь не указывает на полное благополучие организма.

Полученные результаты исследований подтверждают выраженность иммунного дисбаланса как в клеточно-фагоцитарном звене иммунитета, так и в гуморальном, а также свидетельствуют о значимости эндогенной интоксикации у больных с микст-формами герпесвирусной инфекции и уязвимости иммунной защиты у детей и при моноинфицировании.

Клинический пример. Саша К., 5 мес., поступил в стационар 21.11.2010 г. с жалобами на повышение t⁰ до 37,8⁰, однократную рвоту и жидкий стул до 5 раз в сутки. При осмотре состояние средней тяжести. Бледен, пониженного питания. Кожа сухая с выраженной мраморностью на конечностях и животе. Слизистые суховатые. Язык обложен белым налётом. Полиадения. Тоны сердца ритмичные, учащённые. В лёгких дыхание жёсткое, без хрипов. Живот мягкий, печень +2,0 см ниже реберной дуги. Селезенка +1,0 см. Стул жидкий, впитывается в пелёнку, непереваренный.

Анамнез жизни. Ребёнок от I беременности, роды на 35-36 неделе кесарским сечением. Масса тела при рождении – 2,500 г., длина – 46 см. Оценка по шкале Apgar 7/8 баллов. При рождении выявлена спинномозговая грыжа, по поводу которой проводилась операция. Наблюдается у невролога с диагнозом перинатальная энцефалопатия, гидроцефалический синдром. На грудном вскармливании до 5 месяцев.

Анализ крови: гемоглобин – 129 г/л, эритроциты – 4,5*10¹²/л, лейкоциты – 10,9*10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 8%, сегментоядерные – 10%, лимфоциты – 83%, моноциты – 4%, СОЭ – 7 мм/час.

Биохимический анализ крови: калий – 5 ммоль/л, натрий – 134 ммоль/л, кальций ионизированный – 1,10 ммоль/л, АЛАТ – 80 ммоль/л, АСАТ – 81,4 ммоль/л, общий белок – 61,0 г/л, билирубин общий – 9,5 мкмоль/л, креатинин – 36,4 ммоль/л.

В посеве кала – обильный рост Staph. aureus. Анализ мочи – без патологии. ИФА кала на ротавирусы – положительный. Обследование на вирус цитомегалии – антитела класса IgM и IgG – положительные. ПЦР слизи из носоглотки и осадка мочи выявляет маркеры ДНК ЦМВ. ИФА крови на антитела к антигенам вируса Эпштейна-Барр (IgG и IgM) - отрицательные. Биохимический анализ крови в динамике – АЛАТ – 43,8 ммоль/л, АСАТ – 37,9 ммоль/л, мочевина – 2,4 ммоль/л, креатинин – 33,3 ммоль/л.

Нейросонография выявила нарушение ликвородинамики (по гипорезорбтивному типу) и вентрикулодилатацию.

Проведенное лечение. Дозированное кормление грудью, пероральная регидратация регидроном, цефотаксим по 100 мг/кг/сут. внутримышечно, креон внутрь, диакарб по прерывистой схеме. Состояние ребёнка улучшилось к 5 дню лечения, снизилась температура, восстановился аппетит, оформился стул.

Анализируя историю болезни пациента, стало очевидным, что последнее постнатальное заболевание – острый гастроэнтерит ротавирусной этиологии возникло на фоне предшествующего перинатального неблагополучия, выражающегося в перинатальном поражении ЦНС с гидроцефалией (это зафиксировано нейросонографией – нарушение ликвородинамики с вентрикулодилатацией) и пороком развития нервной системы в виде спинномозговыой грыжи. Однако, этиология неврологической патологии оставалась нерасшифрованной до поступления в кишечное отделение стационара. Полноценное серологическое обследование (ИФА) и вирусологическое тестирование методом ПЦР выявило персистирующее течение внутриутробной цитомегаловирусной инфекции. Назначенный комплекс лечения в стационаре (актовегин, нейромультивитамины, неовир, далее виферон по прерывистой схеме) был продолжен в амбулаторных условиях с положительным клиническим эффектом.

Клинический пример. Андрей С., 2 лет 5мес., поступил в стационар с жалобами на высокую t⁰ – 39⁰С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен в течение двух недель ОРВИ, получил амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели ухудшилось состояние, рецидив лихорадки - 39⁰C и дисфункция кишечника. Направлен на госпитализацию.

Анамнез жизни: от 1 беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции, обнаруживались антитела класса IgG к антигенам ЦМВ и вирусу герпеса 1, 2-го типа. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г, длина 51 см. К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В массе прибавки достаточные, в 2г.5мес. – масса 14 кг 810 г, рост 93 см.

Состояние здоровья в течение 1 года жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин – 315,1 мкмоль, непрямой – 297,3 мкмоль, прямой – 17,8 мкмоль/л. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

К 6 мес. возрасту были обнаружены изменения в гемограмме: гемоглобин – 112 г/л, эритроциты – 4,2*10¹²/л, лейкоциты – 7,8*10⁹/л, сегментоядерные нейтрофилы – 12%, лимфоциты – 67%, моноциты – 12%, эозинофилы – 8%, базофилы – 1%, СОЭ – 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2 полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста. В 10 мес. в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин – 107 г/л, эритроциты – 3,81*10¹²/л, цветовой показатель – 0,84, тромбоциты – 280*10⁹/л, сегментоядерные нейтрофилы – 11%, лимфоциты – 76%, моноциты – 90%, эозинофилы – 3%, базофилы – 1%). Гематологом назначено лечение сорбифером, курс 1 месяц.

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В 1 год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз. Осмотр генетика: диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы. В 1г.5мес. перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение метронидазолом и энтеролом. В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением t⁰ до 38,8⁰С в течение 3-4 дней и катаральными явлениями.

Объективные данные. При последней госпитализации отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39⁰С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре - гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения – оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

Обследование. В мазке из зева – высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус – отрицательный. РНГА с кишечными диагностикумами – отрицательные.

Гемограмма при поступлении: гемоглобин 104 г/л, эритроциты – 3,7*10¹²/л, цветовой показатель – 0,85, лейкоциты – 6,4*10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 4%, сегментоядерные – 72%, лимфоциты – 18%, моноциты – 4%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 4 мм/час.

Гемограмма в динамике: гемоглобин – 109 г/л, эритроциты – 3,4*10¹²/л, лейкоциты – 7,8*10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 19%, сегментоядерные – 42%, лимфоциты – 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты – 8%, плазматические клетки – 1%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 13 мм/час. В дальнейшем – красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы), моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

Анализ мочи без отклонений от нормы (пятикратно). В биохимическом анализе крови – умеренная гипоальбуминемия, печеночные пробы – в норме. ИФА на специфические антитела к антигенам ЦМВ класса IgM – отрицательный, класса IgG – положительный. Маркеры ДНК-ЦМВ в осадке мочи и в секрете из зева методом ПЦР не найдены. ИФА на специфические антитела к хламидийному антигену (Ch. pneumoniae) – положительный в титре 1:80. Маркеры ДНК Ch. pneumoniae в мазке из носоглотки методом ПЦР – положительный. ИФА с микоплазменным антигеном – IgM и IgG – отрицательные, с герпес-вирусами 1, 2-го типа - IgM и IgG отрицательные. ИФА на специфические антитела к антигенам ВЭБ: IgM к капсидному антигену – отрицательный, IgG к раннему антигену – положительный и IgG к ядерному антигену (IgGNA) – положительный (>0,5 ед.). Совокупность данного анализа была индикатором активной фазы мононуклеозной инфекции.

Таким образом, на основе ретроспективной оценки анамнеза ребенка становится ясным, что у пациента, инфицированного с рождения вирусом цитомегалии и хламидиями, в течение первого и второго года жизни инфекция персистировала и, как следствие, – была пролонгированная желтуха, наблюдалось поражение органов дыхания в виде «масок» многократных ОРВИ и эпизодов дисфункций кишечника, формированием дисбактериоза и иммунодефицитного состояния. Поражение ЦНС зарегистрировано неврологом в ранние сроки (в возрасте 1 месяца). В пользу вирусной персистенции свидетельствовал постоянный лимфоцитоз и как следствие – нейтропения, что очень часто недооценивается консультантами-гематологами и не назначается вирусологическое тестирование пациентов. После 2 лет на фоне персистирующей хламидийно-цитомегаловирусной инфекции наслоилась постнатальная инфекция ВЭБ, что в совокупности у ослабленного ребенка в дальнейшем можно ожидать персистирование микст-инфекции (ЦМВ + хламидии + ВЭБ).

После проведенного обследования ребёнку была назначена адекватная комплексная терапия (сумамед, ликопид с последующим переходом на виферон, витамины А, Е, пиридоксин, пробиотики – курс примадофилуса). Наблюдение за ним продолжается.

Выводы.

В пользу диагностики персистирующих инфекций у детей свидетельствует отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, а также инфекционный фактор беременных женщин.
Заподозрить внутриутробное инфицирование у детей раннего возраста можно по высокой степени поражения различных органов и систем: ЦНС, органов дыхания, пищеварения, лимфатического аппарата.
Диагностика внутриутробных инфекций должна базироваться на клинических проявлениях болезни и основываться на комплексе лабораторных и иммунологических методов исследования с их оценкой в динамике (в 1 мес., 3 мес., 6 мес. и в 1 год жизни).
Правильность выбора комплекса клинических и лабораторных тестов (ИФА в динамике, ПЦР-тесты с различными биосубстратами) приводит к своевременной диагностике внутриутробных инфекций и позволяет выявить моноинфицирование или микст-формы при их длительной персистенции.
Для суждения о состоянии общей иммунологической реактивности детей с персистирующими герпесвирусными инфекциями может использоваться оценка интегральных показателей (КФЗ и ИЛМП): чем меньше величина КФЗ, тем больше выражен риск прорыва защитного барьера на пути инфекции.
Наиболее неблагоприятное персистирующее течение имеют микст-формы герпесвирусной инфекции (ЦМВ, герпес, ВЭБ) или их сочетания с внутриклеточными возбудителями.

Литература.

Собчак Д.М., Корочкина О.В. и др. // ВЭБ-инфекция (этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение). Издательство НИЖГМА. Н.Новгород. 2010. – С. 6-8, 21
Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. // Рос. вест. перинат. и педиатрии. – 2010. - №5. – С. 8-11.
Учайкин В.Ф., Нисевич Н.И., Шамшева О.В Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика у детей. – М.: ГЭО-Тармедиа. – 2006. – 688 с.
Лобзин Ю.В. Проблемы детских инфекций на современном этапе // Инфекционные болезни. – 2009. - №2. – С. 7-12.
Васильев В.В., Ушакова Г.М., Копылова А.В. и др. Врождённая инфекционная патология: проблемы и пути решения. // Сб. докладов I Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей». – М.: 2008. – С. 12-14.
Лындин А.А. Герпесвирусная инфекция и её роль в поражении почек. // Рос. вест. перинат. и педиатрии. – 2010. - №6. – С. 69-75.
Herrold L.E., Marchini A., Fruehling S., Longnecker R. Glycoprotein 110, the Ebstein-Barr virus homolog of herpes simplex virus glycoprotein B, is essential for Ebstein-Barr virus replication in vivo. // J. Virol. 1996. vol. 70. P. 2049-2054.
Рябчук Ф.Н., Александрова В.А., Пирогова З.И. // Персистирующие инфекции у детей младшего и старшего возраста. Санкт-Петербург. 2009. С. 11-12.